TRANSPORTS INTRACELLULAIRES DES PROTEINES
d'après le cours de Marie FLAMAND, Unité des
Arbovirus & Virus des Fièvres Hémorragiques
INTRODUCTION
Les cellules eucaryotes ont évoluées de manière à pouvoir
assurer leur équilibre homéostatique, dialoguer avec l'environnement
tissulaire, et à plus grande échelle avec l'organisme tout. entier,
et ainsi veiller à leur propre survie au sein de l'organisme hôte. Afin
de gérer à la fois la diversité et la spécificité des échanges requis,
des systèmes biochimiques complexes de synthèse et de signalisation
se sont développés faisant appel en particulier à des structures subcellulaires
spécialisées appelées organelles. L'existence de compartiments cellulaires,
isolés des constituants cytosoliques par des membranes lipidiques, est
indispensable au confinement des molécules (ions, molécules organiques,
macromolécules) impliquées dans les multiples activités physiologiques
de la cellule. Chaque organelle assure des fonctions distinctes mais
dans un mode dynamique et la difficulté pour la cellule consiste à disposer
de moyens de communication entre elles tout en maintenant leur intégrité.
Dans le cadre de ce cours, nous nous intéresserons au transport des
protéines dans les voies de biosynthèse/sécrétion et d'endocytose de
la cellule eucaryote, aux différents modes de transport utilisés entre
les différentes organelles cellulaires ainsi qu'aux mécanismes moléculaires
impliqués dans la régulation et la spécification de l'adressage des
protéines qui transitent ou résident dans ces régions. La cellule de
mammifère sera traitée en exemple et l'utilisation de la machinerie
cellulaire par les agents viraux sera abordée dans ce contexte.
I- ORGANISATION CELLULAIRE
Organisation cellulaire : Exocytose - Endocytose
Les protéines destinées à utiliser les voies de biosynthèse/sécrétion
intègrent de façon co-traductionnelle la lumière du réticulum endoplasmique
(RE), compartiment dans lequel la protéine va subir les premières étapes
du repliement et certaines modifications telles que la glycosylation
et la formation de ponts disulfures. Les protéines naissantes seront
aidées dans ces différentes étapes de maturation par des protéines résidant
dans le RE telles que les protéines chaperons qui assurent le bon déroulement
du repliement et évitent les interactions intermoléculaires indésirables,
les enzymes de glycosylation (glycosidases) et enfin la protéine disulfide
isomérase qui permet aux ponts disulfures de se former correctement.
Les protéines, qui peuvent s'assembler en oligomères ou rester monomérique,
subissent un contrôle qualité avant d'être regroupées dans des régions
spécialisées du RE, aussi appelées sites de sortie (ERES pour Endoplasmic
Reticulum Exit Sites). En cas de défaut, les protéines sont orientées
vers la voie de dégradation cytosolique par le protéasome. Les protéines
présentes dans les ERES sont ensuite acheminées vers le compartiment
intermédiaire (ERGIC, pour Endoplasmic Reticulum/Golgi Intermediate
Compartment), compartiment de triage entre les protéines qui retournent
vers le RE et celles qui continuent leur route vers le Golgi. Traversant
les différentes citernes du Golgi (dans l'ordre du transport antérograde,
cis-, médian et trans-Golgi), les ramifications oligosaccharidiques
des protéines vont être modifiées de façon séquentielle par les glycosidases
ou glycosyl-transférases rencontrées. Certaines protéines retourneront
vers le RE par transport rétrograde à partir des saccules du Golgi mais
la plupart atteindront à ce stade le réseau trans-golgien (RTG ou TGN
pour Trans-Golgi Network). De nouvelles modifications post-traductionnelles
peuvent encore intervenir, telles que la sialylation ou la sulfatation
des sucres ou encore le clivage protéolytique par des protéases comme
la furine. Le TGN permet le triage des protéines à un stade tardif du
transport et est impliqué dans la spécification de l'adressage des protéines
vers la voie lysosomale ou vers des domaines spécialisés de la membrane
plasmique. En fonction des voies empruntées à partir du TGN, les protéines
seront sécrétées de façon constitutive ou régulée, et pourront être
envoyées vers les régions apicales ou basales distinctement dans le
cas des cellules polarisées. Ce compartiment est aussi particulièrement
important car il fait le lien entre les voies d'exocytose et d'endocytose.
Les protéines provenant du milieu extracellulaire pénètre dans la cellule
cible soit par un mécanisme non spécifique de pinocytose, soit par recrutement
par des récepteurs membranaires. L'internalisation des molécules se
fait par l'intermédiaire d'endosomes précoces qui font le tri entre
les protéines à recycler vers la membrane plasmique (c'est en général
le cas pour les récepteurs libérés de leur ligand) et celles qui migreront
via les endosomes tardifs vers les lysosomes. A partir des structures
endosomales, il existe également une voie d'adressage des protéines
vers le TGN. Les lysosomes constituent le principal site de dégradation
des molécules (protéines, acides nucléiques, sucres et phospholipides)
mais aussi de structures plus importantes (fragments d'organelles, corps
étrangers...). L'hydrolyse des substrats se fait à pH acide sous l'action
d'enzymes spécialisées et les produits de dégradation sont alors reconduits
vers le cytosol pour être réutilisés ou relargués dans le milieu extracellulaire.
II- DIFFERENTS MODES DE TRANSPORT
DES PROTEINES
Les protéines qui cheminent à l'intérieur de la cellule,
en provenance ou non du milieu extérieur, sont confrontées au problème
du passage des barrières lipidiques assurant l'intégrité de la cellule
et de ses différents compartiments. Au cours de l'évolution, plusieurs
mécanismes se sont mis en place pour permettre aux protéines de traverser
les membranes sans modifier le contenu de l'enceinte et risquer de perturber
les fonctions essentielles de la cellule. Ces mécanimes sont communs
pour certains aux bactéries, levures et cellules de mammifères et font
intervenir de nombreuses protéines ayant gardé un certain degré d'homologie
entre les différents organismes.
A - Translocation
Ce type de transport correspond à un passage direct des protéines au
travers de la membrane via des complexes protéiques formant des pores,
spécifiques de chaque organelle. Il a lieu de façon cotraductionnelle
dans les membranes du RE des cellules de mammifère, ou post-traductionnellement
pour l'import dans les mitochondries, les péroxisomes ou le noyau, après
reconnaissance d'une séquence d'adressage spécifique vers la membrane
cible. Dans la plupart des cas, la séquence signal est clivé une fois
le chargement terminé. Pour le transfert des protéines déjà repliées,
des protéines chaperon coopèrent avec le translocon pour leur dépliement
transitoire.
Translocation des glycoprotéines solubles
Translocation des glycoprotéines membranaires de type 1
Translocation des glycoprotéines membranaires de type 2
La translocation de protéines au travers des membranes du RE a été caractérisée
et implique la reconnaissance d'une séquence signal hydrophobe en la
partie N-terminale de la protéine en cours de synthèse par le complexe
SRP (pour Signal Recognition Particle), son attachement à la membrane
via un récepteur pour le SRP ainsi que la liaison entre le ribosome
et le complexe protéique Sec61p qui assure le passage du brin protéique
au travers de la membrane.
Rôle de la protéine SRP dans la translocation
Il existe également des exemples de rétro translocation du RE vers le
cytosol lorsqu'une protéine mal repliée est orientée par les protéines
chaperon, telles que Bip ou calnexine, vers la voie de dégradation par
le protéasome. La chaine polypeptidique est dépliée et le translocon
Sec61p alors programmé pour le retrotransport de la protéine. Une fois
dans le cytosol, la protéine est déglycosylée, polyubiquitinylée et
dégradée par le protéasome.
B - Diffusion
Ce mode de déplacement s'appuie sur la fluidité des membranes qui permet
la diffusion latérale de ses constituants.
Membrane cytoplasmique
Il pourrait être impliqué dans la constitution de sous-compartiments
se distinguant du reste de l'organelle aux plans biochimiques et fonctionnels,
comme par exemple le rassemblement aux sites ERES de protéines destinées
à l'export ou l'existence de microdomaines à la membrane plasmique.
De même, il a été évoqué que le mouvement antérograde le long des citernes
du Golgi pourrait avoir lieu selon ce principe et se poursuivrait tant
que les molécules ne seraient pas retenues ou renvoyées dans les voies
rétrogrades du transport. Pour les protéines transmembranaires résidant
préférentiellement au niveau de certaines régions du Golgi (telles que
les enzymes de la biosynthèse de sucres), l'arrêt de la progression
pourrait dépendre de la capacité des protéines à interagir avec la nature
environnante des lipides, avec un élément déterminant qui pourrait être
la longueur de la région transmembranaire de la protéine, ou encore
de la capacité de la protéine, sous certaines conditions de milieu,
à former des structures oligomériques de grandes tailles à mobilité
réduite. De façon plus générale, la mobilité des constituants membranaires
paraît un élément important de l'équilibre dynamique dont la cellule
fait preuve.
C - Transport
vésiculo-tubulaire:
Ce mode de transport est largement utilisé par les protéines empruntant
les voies d'endo- et d'exocytose . Il a fait l'objet ces dernières années
de nombreux travaux, aussi bien par des approches génétiques chez la
levure que par des reconstitutions de systèmes membranaires in vitro.
De grandes avancées ont été réalisées en particulier dans la compréhension
de mécanismes moléculaires assurant la régulation du traffic vésiculaire
et sa spécificité, à la fois lors de la formation des vésicules et de
leur chargement que lors de leur adressage vers l'organelle cible une
fois formées. L'incroyable activité cellulaire se fait de manière coordonnée
grâce à un ensemble de protéines, membranaires ou cytosoliques, prêtes
à être activées, recrutées et recyclées en permanence et dont le jeu
des interactions définit la nature des échanges. Suivant le trajet et
les molécules à transporter, les partenaires vésiculaires diffèrent.
Traffic vésiculo-tubulaire intracellulaire
Le transport de molécules entre deux compartiments
peut toutefois se décomposer en une succession d'évènements élémentaires.
Le processus de formation des vésicules nécessite le recrutement de
complexes cytosoliques ou protéines manteau. Ce recrutement se fait
via des GTPases telles que les protéines Arf, dynamine et peut-être
Rab dans certains cas, qui s'associeraient à la membrane après échange
de leur GDP par du GTP, échange catalysé par la protéine membranaire
GEF (guanine nucleotide exchange factor). L'assemblage contigu de plusieurs
complexes manteau à la membrane du compartiment donneur conduit localement
à sa déformation puis à un bourgeonnement du côté du manteau. La vésicule,
dont la taille est généralement comprise entre 50 et 100 nm, se détache
du compartiment donneur, emportant un chargement bien défini. Le contenu
est en effet trié par des récepteurs spécifiques pour les protéines
solubles (ou protéines cargo), tels que les lectines ERGIC53 ou VIP36,
ou par des signaux contenus dans la partie cytosolique des protéines
transmembranaires.
Activation des membranes du compartiment donneur et recrutement
des protéines "manteaux" présentes sous forme de complexe
libre dans le cytosol. Bourgeonnement et scission de la vésicule
Une fois formée, la vésicule se sépare de son manteau
après hydrolyse du GTP par les GTPases activées par GAP (GTPase activating
protein). Ce sont les protéines d'adressage telles que les protéines
Rab restées à sa surface qui la conduisent vers sa destination finale.
Adressage spécifique vers des compartiments accepteurs.
Fusion des membranes et relargage du contenu de la vésicule dans
la lumière du compartiment accepteur
Son arrimage à la membrane du compartiment accepteur
serait médié par des protéines appelées « tethering proteins », associées
et peut-être même initialement recrutées par les GTPases de la famille
Rab.
Ciblage hétérogène et fusion : Pour cibler
une vésicule dérivé d'un type d'organelle, comme le Golgi, vers
un autre type d'organelle (dans ce cas, la membrane plasmique),
les facteurs d'arrimage et de Tethering, comme les complexes
d'exocytose, recrute les vésicules de transport naissantes grâce
à une Rab GTPase active (qui a fixé du GTP). Sur la membrane
cible, un composant spécifique cible (par exemple, SEC3 qui
est un composant spécifique cible de l'exocytose) recrute la
vésicule par accrochage au facteur d'arrimage associé à la vésicule.
Le facteur d'arrimage ou les autres facteurs sont ensuite
déprotégé ou active le t-SNARE pour permettre l'appariement
t-SNARE-v-SNARE |
L'association est alors renforcée par l'interaction
des protéines SNAREs (NSF receptor), v-SNARE pour celle associée à la
vésicule, t-SNARE pour celle portée par la membrane du compartiment
accepteur (t- ou target).
L'hypothèse t-SNARE/v-SNARE
L'ATPase NSF (N-ethylmaléimide sensitive factor) et
SNAP (soluble NSF attachment protein) pourraient intervenir dans l'étape
de fusion entre les deux membranes après l'hydrolyse de l'ATP par NSF.
Le rôle des Rab, SNAP et NSF
Les constituants de la vésicule (proteines solubles
et membranaires, lipides, ions) sont alors intégrés au pool de l'enceinte
cible. Certains de ces constituants, destinés à être recyclés, sont
renvoyés vers leur compartiment d'origine. Une hypothèse, en contradiction
avec le rôle suggéré plus haut pour NSF /SNAP, serait que NSF n'interviendrait
qu'après la fusion pour dissocier les proteines du complexe v /t-SNARE
et permettre leur recyclage (fig. 25).
III- MECANISME MOLECULAIRE DU TRAFFIC VESICULAIRE
DANS LES VOIES DE BIOSYNTHESE / SECRETION ET D'ENDOCYTOSE
A - Les vésicules
formées par les coatomères COP:
Les vésicules formées par les coatomères COP sont chargées du transport
des molécules dans les compartiments précoces des voies de sécrétion,
soit entre le RE et le Golgi, soit entre les citernes golgiennes. Deux
types de coatomères ont pu être identifiés, COPI et Il. Les coatomères
COPII sont impliqués dans le transport antérograde des protéines du
RE vers l'ERGIC tandis que les complexes COPI sont associés aux vésicules
assurant les échanges intra-golgiens ou le transport rétrograde du Golgi
vers le RE.
Le recrutement des coatomères sur les membranes du
compartiment donneur est régulée par la GTPase Sarl pour COPII et Arf1
pour COPI. Les protéines v-SNAREs peuvent également coopérer avec les
GTPases en interagissant directement avec les protéines du manteau,
comme cela a pu être mis en évidence pour COPII.
Les coatomères sont initialement présents dans le cytosol sous forme
de complexes dont les sous-unités protéiques peuvent varier. L'existence
de sous-complexes permet une régulation fine du chargement et de l'adressage
final de la vésicule, et en particulier de distinguer les transports
antéro- et rétrogrades de COPI.
Certains signaux de tri impliqués lors du recrutement vésiculaire ont
été caractérisés, en particulier ceux portés par les protéines destinées
à être recyclées vers le RE. Les protéines membranaires, comme P24 ou
ERGIC53 qui pourraient fonctionner comme des transporteurs de protéines
cargo, portent un motif C-terminal de type KKXX ou KXKXX exposé dans
le cytosol et reconnu par le coatomère COPI. Les protéines solubles,
qui possèdent le signal K(ou H)DEL de recapture (retrieval), sont reconnues
par un récepteur spécifique au niveau du Golgi et également renvoyées
vers la lumière du RE. Par ailleurs, la lectine ERGIC53 pourrait servir
de transporteur des glycoprotéines entre le RE et l'ERGIC.
B - Les vésicules
à clathrine:
Les vésicules à clathrine , identifiées dès le milieu des années 70
par microscopie électronique, participent à l'endocytose de très nombreux
ligands après interaction avec leur récepteurs et au transport de certaines
protéines comme les enzymes lysosomales du TGN vers les endosomes. Les
oligomères de clathrine n'interragissent pas directement avec la membrane
cible mais requiert la fixation préalable de complexes protéiques (Adaptor
Protein complex) appelés APl pour les vésicules dérivées du TGN et AP2
pour celles formées à partir de la membrane plasmique.
Les protéines "manteau" servent à initier le bourgeonnement
de la vésicule et à lui imprimer sa forme
Les complexes adapteurs de clathrine comportent différentes
sous-unités possédant des homologies de séquence avec certaines sous-unités
des coatomères COP. Comme dans le cas des «COP-coated» vésicules, la
protéine Arf participe au recrutement des complexes APl sur la membrane.
Pour AP2, il semble que ce soit une autre GTPase, la dynamine, qui intervienne.
La dynamine sert également lors de la scission entre la vésicule et
la membrane plasmique par formation d'un collier à la base de la vésicule
naissante .
Recrutement des protéines du "manteau" : exemple du complexe
AP-2/Clathrine
Certaines sous-unités des adapteurs présentent la propriété de reconnaître
des motifs à dileucine ou à tyrosine (de type NPXY ou YXX0, 0 étant
un acide aminé hydrophobe), qui sont des signaux de tri portés par des
protéines de la membrane plasmique pour leur internalisation, ou par
des protéines du TGN destinées à être envoyées vers les lysosomes. Certaines
protéines cargo solubles disposent aussi d'un signal d'adressage lysosomal,
le mannose 6 phosphate, reconnu par le récepteur membranaire MRP (mannose
6P receptor).
C - Autres types
de vésicules:
Le complexe AP3 est associé à des vésicules qui circuleraient entre
le TGN et les lysosomes, ainsi qu'à des vésicules synaptiques. Il n'est
cependant pas clair si AP3, comme APl ou AP2, interagit avec la clathrine
pour former le manteau de ces différents types de vésicules.
Les caveolines représentent une famille grandissante de protéines associées
à des vésicules autres que celles recouvertes par AP/clathrine ou par
les coatomères. Plusieurs types de caveolines ont été identifiées, associées
suivant le cas à la membrane plasmique ou à des compartiments golgiens.
Les protéines vésiculaires impliquées dans le recrutement et l'adressage
apical ou basolatéral des protéines n'ont pas été caractérisées, de
même que les signaux reconnus pour le ciblage n'ont pas encore été clairement
identifiés. Ces derniers pourraient être des acides aminés transmembranaires
particuliers, des motifs sucrés ou encore certains lipides associés
aux protéines.
IV- EXEMPLES D'INTERACTION
ENTRE DES PROTEINES VIRALES ET CELLULAIRES
Les protéines G du virus de la stomatite vésiculaire
(mutant thermosensible s'accumulant dans le RE à température non permissive)
ou HA du virus de la grippe ont servi de modèle pour l'étude du repliement
et du transport des protéines (oligomérisation, mode et cinétique de
transport dans les voies d'exocytose, signaux d’adressage basolatéral
ou apical en cellules polarisées). Plus récemment, le rôle de plusieurs
protéines virales agissant sur le transport de protéines cellulaires
a pu être démontré. Les études, pour la plupart encore assez descriptives,
visent à mettre en évidence les cibles moléculaires impliquées dans
ces interactions.
A - Modification
de l'expression de protéines à la surface cellulaire:
Plusieurs protéines virales semble agir sur le transport de protéines
cellulaires aussi importantes que des récepteurs aux interleukines (Il)
ou des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC), impliquées
dans la réponse de 1 'hôte à l'infection. Ainsi, la protéine p21I de
l' oncorétrovirus humain HTL V-1 diminue l'expression de récepteurs
à l'Ip tandis que la protéine vpu du virus de l'immunodéficience humaine
HIV-1 diminue l'expression de surface des molécules du MHC de classe
1. De plus, la même protéine vpu agit de concert avec Nef pour retenir
les molécules CD4 dans le RE et les envoyer vers la voie de dégradation
du protéasome.
Virus |
Protéine viral impliquée |
Cible cellulaire |
HCMV |
pp28
(UL99) |
Le Compartiment
Intermédiaire R.E./Golgi (ERGIC) |
p21 |
Inhibition
du transpoteur TAP impliqué dans le transport des protéines
dans le R.E. |
Varicelle/Zona |
glycoprotéine
gE et gI |
Le réseau
Trans-Golgien (TGN) |
Rotavirus |
VP4 |
La Membrane
Plasmique |
Cytomegalovirus |
UL37 |
La Mitochondrie |
Influenza |
M2 |
Ralentie
la mise en surface de la protéine HA et son trajet dans le Golgi |
HTLV-1 |
p121 |
Stabilise
la forme immature de l'IL-R2 b et
g dans le compartiment pré-Golgi
et en diminue l'expression à la surface cellulaire |
HIV |
Nef |
Diminue
l'expression de CD4 et de la molécule de CMH I à la surface
cellulaire |
Exemples d'interaction virus/cellule
B - Interactions directes entre
des protéines virales et des protéines cellulaires impliquées dans le
transport vésiculaire:
L'expression de la protéine gpI du virus de la varicelle induit le recrutement
de complexes APl sur les membranes du TGN pour son ciblage vers les
structures endosomales. Par ailleurs, une interaction entre un homologue
de protéine SNARE et l'ARN-polymérase virale NS5B ainsi que la protéine
NS5A du virus de l'hépatite C a été rapportée. Enfin, la glycoprotéine
gD du virus de l'herpès simplex (HSV) est modifiée par le mannose 6-phosphate,
qui est le signal d'adressage lysosomal reconnu par le récepteur au
M6-P.
Il est vraisemblable que, dans le futur proche, d'autres exemples viendront
s'ajouter à cet aspect de l'interaction virus/cellule.
V- METHODES D'ANALYSE DU TRANSPORT DES PROTEINES
A - In vitro:
Une fois dans la lumière du RE, les protéines portant le site de glycosylation
consensus sont modifiées par la fixation d'une ramification oligosaccharidique,
déplacée en bloc d'un précurseur lipidique. Au cours de leur transport,
les protéines vont traverser des compartiments riches en certaines enzymes
de biosynthèse des sucres et les résidus sucrés vont être modifiés.
Les endoglycosidases peuvent être utiles pour savoir non seulement si
la protéine est glycosylée, mais si tel est le cas, si les sucres ont
acquis la résistance à l'endoglycosidase H, preuve que la protéine est
passée par le Golgi.
Des approches biochimiques peuvent également être entreprises pour isoler
les organelles cellulaires les unes des autres sur des gradients (de
Ficoll par exemple). Il est alors possible d'analyser spécifiquement
les contenus des différents compartimentss en fonction de traitements
auxquels la cellule aura préalablement été soumise.
B - In vivo:
Les techniques utilisées sur des cellules fixées par des agents fixateurs
(tels que la paraformaldéhyde et la glutaraldéhyde) ou sur des cellules
vivantes sont beaucoup plus fines.
Il est possible d'étudier le transport par des méthodes de colocalisation
entre une protéine d'intérêt et une protéine cellulaire résidant dans
un endroit particulier de la cellule (marqueurs cellulaires). L'analyse
d'une colocalisation éventuelle peut être réalisée dans un premier temps
en microscopie confocale à fluorescence puis, si nécessaire, en microscopie
électronique avec des anticorps marqués avec des billes d'or.
Certains inhibiteurs permettent d'accumuler des protéines comme la protéine
VSV -G fusionnée à la protéine GFP (green fluorescent protein) dans
certains compartiments et de suivre son transport une fois l'inhibition
levée en vidéomicroscopie à fluorescence. Ainsi, divers agents chimiques
sont utilisés, tels que la Bréfeldine A, qui inhibe le recrutement des
manteaux de type COP 1 et conduit à l'accumulation des protéines dans
le RE et/ou l'ERGIC, ou encore le Nocodazole, qui induit la dépolymérisation
des microtubules et conduit au fractionnement du Golgi dans des structures
de type ERES. Enfin, il est possible de bloquer le transport entre les
ERES et l'ERGIC en incubant les cellules de mammifères à 15°C et de
bloquer le transport à partir du TGN à 20°C.
VI- VIDEOMICROSCOPIE
Les études en vidéomicroscopie sur le transport des protéines dans
des cellules vivantes peuvent être consultées sur les sites suivants:
http:/
/ dir.nichd.nih.gov/cbmb/pb7labob.html
http:/
/dir.nichd.nih.gov/cbmb/pb1labob.html
BIBLIOGRAPHIE:
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